争议不断的感染性**

得克萨斯州布兰科县,蝙蝠晚上飞行的热图像。摄影:NICK HR**TOV, UNIVERSITY OF CHICAGO, PBZ

撰文:JESS CRAIG

请试想一种和你需要斗争的疾病一样具有传染性的治疗方法——一种可以在宿主体内**并“传染给”其他人的**,能快速轻松地保护人群免受微生物攻击。这是世界各地几个团队的目标,他们正在恢复此项有争议的研究,开发自传播**。

他们希望能借此减少野生动物中的传染病传播,降低有害**和细菌从野生动物传染到人类的风险。比如,许多专家认为****-CoV-2就是由动物传染人的,而****-CoV-2是导致新冠疫情的**。

美国疾病控制和预防中心估计,60%的已知传染病和75%的新型传染病是人畜共患病。科学家无法预测为什么、何时会出现新的人畜共患病,也无法预测为何出现。但当他们开始研究为什么时,这些疾病往往是致命的,且控制成本高昂。此外,许多研究人员预测,气候变化、生物多样性的丧失和人口增长将加速其传播。

**是防止疾病传播的关键工具,但野生动物很难接种**,因为每种动物都必须被定位、捕获、接种,然后放归。但自传播**提供了一个解决方案。

基因组技术和**学的进步,以及对疾病传播的进一步理解,加快了20世纪80年**始的转基因**制造工作,这些**能从一种动物传播到另一种动物,从而增强了对疾病的免疫力。

研究人员目前正在开发埃博拉、牛结核病和拉沙热的自传播**。拉沙热是一种由大鼠传播的**性疾病,每年在西非部分地区造成超过30万人感染。该方法可以针对其他的人畜共患病进行扩展,包括狂犬病、西尼罗河**、莱姆病和鼠疫。

自传播**的倡导者表示,他们可以通过在人畜共患病溢出之前阻止传染病在动物中的传播,彻底改变公共卫生——这可能会防止下一次大流行。

但其他人认为,这些**中使用的**本身可能会发生突变、跨物种传播,或引发连锁反应,对整个生态**产生**性影响。

牛津大学人类未来研究所的生物安全研究员Jonas Sandbrink说:“一旦你将一些经过精心设计和自我传播的东西引入自然界,你就不知道会发生什么,也不知道它会去哪里。即使你只是从将其引入动物种群开始,部分遗传元素也可能重新进入人类世界。”

第一次,也是唯一一次的自传播**现场试验

1999年,兽医José Manuel Sánchez-Vizcaíno带领一组研究人员前往西班牙东海岸外的艾尔岛,测试针对两种**性疾病的自传播**:兔出血病和粘液瘤病。虽然这两种疾病都不会感染人类,但几十年来,它们一直在我国和欧洲各地的家兔和野兔种群中存在。

Sánchez-Vizcaíno解释说,这两种疾病的传统**都用于家兔,但要想捕获以快速繁殖闻名的野兔,还要给它们接种**,就是一项不可能的任务。他看到了自传播**的巨大潜力。

在实验室里,时任西班牙动物健康研究中心主任的Sánchez-Vizcaíno和他的团队从兔子出血性疾病**中切出一个基因,并将其**导致粘液瘤病的轻度菌瘤**的基因组中。最终产出了一种杂交****,可以预防兔出血性疾病和粘液瘤病。Sánchez-Vizcaíno假设,由于**与最初的致病粘液瘤**足够相似,它仍然会在野兔中传播。

在岛上,研究团队捕获了147只兔子,在它们的脖子上放了微芯片,给其中大约一半的兔子接种了**,并将它们全部放回野外。在接下来的32天里,接种**和未接种**的兔子像往常一样生活。当研究人员重新捕获最初没有接种**的微芯片兔子时,他们发现其中56%对这两种**都有抗体,这表明**已经成功地从接种**的动物传播到未接种**的动物中。

该实验是首次对自传播**概念进行验证的现场测试,并且仍然是有史以来唯一一次实验。

2000年,研究团队将其实验室和现场数据提交给欧洲药品管理局(EMA)以供评估,批准后会投入使用。EMA注意到**安全性评估的技术问题,并要求团队**粘液瘤基因组,这是以前从未有过的。

当时在Sánchez-Vizcaíno手下工作的博士生Juan Bárcena回忆道,虽然该小组有两年的时间来将基因组**开,但资助机构没有为进一步的工作提供支持。Bárcena不再倡导自传播**技术,但他表示,实验室和现场试验的数据显示,该**是安全的,其传播仍然仅限于兔子种群。

尽管如此,鉴于对转基因有机体的犹豫和争议,Bárcena仍怀疑EMA是否会批准他们的**。

爱达荷大学教授Scott Nui**er如今对自传播**进行数学建模研究,他指出,Sánchez-Vizcaíno的**可能比目前的技术具有更大的风险,因为该团队使用了粘液瘤**作为**的载体,而这种**本身是致命的。

在艾尔岛实地试验后,对自传播**的研究在很大程度上处于停滞状态。Sánchez-Vizcaíno推测,制药公司对投资研发不感兴趣,这项技术在设计上会降低他们的利润。

研发中的**

2016年左右,资助方对该技术产生了新的兴趣,投资了新的资金。如今几个研究小组正在开发动物自传播**。

每一种新**都是所谓的重组**。研究人员首先从目标微生物中识别出一种作为抗原的蛋白质——一种在接种**的人或动物中触发免疫反应的物质。然后选择一种能携带并传播**的**。为此,研究人员从目标群体中捕获了一些动物——会感染埃博拉的灵长类动物,会患上拉沙热的老鼠,并分离出一种自然感染这些动物的**。然后,他们从目标中拼接遗传物质来制造**。

每一种**都使用巨细胞**,属于疱疹的一种。

巨细胞**帮助研究人员克服了几个技术难题。西澳大利亚大学首席研究员Alec Redwood说,巨细胞**拥有由双链DNA组成的大型基因组,这意味着它们的遗传密码更稳定,可以容纳来自目标微生物的其他基因。他在21世纪初进行了自传播**研究,现在是开发基于巨细胞**的拉沙热**团队的一员。

巨细胞**还能终生感染宿主,诱导强烈的免疫反应,但通常不会导致严重疾病。也许最重要的是,巨细胞**具有独特的物种特异性;例如,在乳鼠(传播拉沙热的大鼠物种)中传播的巨细胞**不能感染除乳鼠以外的任何动物。

几项小型研究表明,基于巨细胞**的埃博拉和牛结核病**在通过传统注射时是有效的。研究人员报告称,在涉及约50只猴子的两项试验中,基于巨细胞**的结核病**将疾病减少了68%。在另一项研究中,每四只接种埃博拉**的猴子中就有三只在直接接触埃博拉后幸存下来。

Redwood表示,拉沙****的类似实验预计将在一年内开始。他解释说,该**还将具有正在申请专利的遗传保障措施,允许研究人员控制**的繁殖次数,从而**其寿命。

到目前为止,没有人进行任何现场或实验室研究来评估通过自传播机制提供的这些**的影响和安全性。然而,最近的一项数学建模研究报告称,如果按预期的效果,释放拉沙热**可以在不到一年的时间里将疾病在啮齿动物中的传播减少95%。

“你真的可以看到这个想法有多强大,”建模研究的资深作者Nui**er说。

自传播**的风险

尽管有许多潜在的好处,但许多专家警告说,人们对人畜共患病的传播和**的进化知之甚少,如果自传播**被释放到野外,无法准确预测会发生什么。

澳大利亚查尔斯·斯图尔特大学野生动物健康和病理学副教授、野生动物疾病协会**Andrew Peters说:“我们对野生动物传染病动态的理解在很大程度上仍然过于简单,无法有意义地预测实施干预的结果。”

Bárcena看到之前包含故意释放**的动物控制策略如何产生不可预见的后果后,他对自我传播疾病的看法发生了变化。

例如,粘液瘤**对欧洲来说是毁灭性的难题,它的出现是因为1952年一名法国男子故意释放了**,防止兔子进入他的家庭花园。2018年,西班牙研究人员开始注意到粘液瘤**正在**野兔。科学家对其基因组进行了测序,并得出结论,粘液瘤**与痘**混合,使其能够跨物种传播。

Bárcena现在是西班牙动物健康研究中心的高级科学家,他说:“我不知道一个数学模型能否预测70年之后这种事会不会发生。”

伦敦国王学院的科学和国际安全专家Filippa Lentzos指出,**在遗传上不稳定,容易频繁突变;因此,自传播的****可能会进化,跨越物种传播,或对野生和家畜种群,甚至在人类中造成其他未知后果。

Nui**er和Redwood都表示,鉴于**的生物学,基于巨细胞**的**不太可能跨物种传播。虽然,关于巨细胞**特异性的进化因素尚不清楚,但在野外或实验室中从未有记录过成功的跨物种感染巨细胞**病例。

自传播**的另一个潜在风险是,清除野生动物的传染病可能会扰乱自然种群控制。传播拉沙**的啮齿动物是**庄稼和房屋,污染储存的食物和饮用水,并创造不卫生的生活条件的害虫。如果**不再影响它们,种群数量可能会飙升。

Nui**er说:“说我们治愈了这些拉沙热**的啮齿动物,对人类来说很棒。除了如果这种**控制着它们的种群规模或其他东西呢?这种啮齿动物就会疯狂扩张。我认为更可信的是,我们可能会出错......因为我们可以以一种非常不幸的方式向生态倾斜。”

此外,人们正在形成一种认识,即**和细菌存在于复杂的微生物生态**中,这可能可以控制彼此的种群。消灭一种特定**的自传播**可能会产生未知的后果。

Peters说:“试图根除或减少自然界中的特有**来改变平衡,可能会产生其他病原体,这些病原体会影响野生动物物种本身,影响人类和我们的家畜。”

为了降低这些风险,Nui**er和Redwood设想了一系列测试设置,从实验室控制的试验逐渐转向大规模的封闭试验,也许是在像 Sánchez-Vizcaíno 和他的团队20 多年前在艾尔岛上做的那样。

前路漫漫

大多数研究人员都认为,自传播**永远不能被用在人类种群中,因为普遍的知情同意是永远无法实现的。

Redwood说:“你甚至没办法在全球性的疫情中让所有人都接种**。如果你想偷偷地给人群接种**还不引起*乱,那你也知道吧,这不切实际。它永远不能用在人类身上。”

但即使是在动物中使用自传播**也面临着审查和社会障碍。

Peters问道:“这种不受国家或国家边界承认和控制的干预,会带来怎样的**影响?”。

Sandbrink 还指出,自传播的**研究构成了生物安全威胁。他说,开发此类**和预防它们的一些潜在后果涉及微调可传播性和改变遗传稳定性,这些技术“独特地提高了某些适用于制造流行病**和生物**的能力。”

Sandbrink敦促科学界和全球卫生界以及资助机构应该考虑提供相同效益、风险更低的替代解决方案。例如,教育人们如何安全地与野生动物互动可以减少**外溢的机会。改善高风险地区的疾病监测,扩大人类和牲畜传统**和治疗方法的研发也是关键战略。

考虑到这项工作的高风险和国际性,而且其后果“可能是不可逆转的”,Lentzos说,利益相关方必须就如何监管这项研究进行对话,Nui**er和Redwood也认为还有很长的路要走。

Redwood 表示:“你不需要成为罗德学者,就能发现人们对会传播的**载体感到紧张。这个概念本身就会吓到人们。我喜欢这样想:它可能永远不会被使用,但如果我们需要它,**有一些可以使用的、成熟的东西。如果有人说,‘太危险了,我们还是不要做这项研究吧。’对我来说根本没有意义。”

(译者:七〇)


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