现代生物医药企业，百利天恒：自主研发，多款FIC潜在的重磅品种

2023-02-01 岱华智库

（报告出品方/分析师：华创证券刘浩张艺君）

一、百利天恒：仿创结合，全流程覆盖的生物医药企业

百利天恒成立于 1996 年，是一家集药品研发、生产与营销一体化的现代生物医药企业，主要业务包括创新药业务和化药与中成药制剂业务。

百利天恒发展历史可大致分为仿制药企业发展阶段、创新转型探索阶段和创新生物制药企业发展阶段三个部分。

公司目前具备小分子化学药、大分子生物药及抗体偶联药物研究开发生产能力，于中美两地建立了研发中心，即美国 Systimmune 和我国百利药业、多特生物等。

公司旗下拥有 ADC 生产企业多特生物、化药制剂生产企业百利药业和国瑞药业、化学原料药生产企业精西药业、化学中间体生产企业海亚特科技，以及药品营销公司百利天恒和**新博，覆盖从中间体、原料药到制剂上下游及“研发—生产—营销”全生命周期运营能力。

公司创始人朱义博士，四川大学无线电系本科，复旦大学生物系研究生以及四川大学管理学博士，曾任华西医科大学微生物与免疫学讲师，并拥有多年企业经营管理经验。

公司股权结构清晰，发行前朱义博士持股 82.60%，为实际控制人。

目前公司的营业收入主要来源于化药与中成药制剂业务，2022 年上半年化药制剂业务占比 78.72%，中成药制剂业务占比 21.04%。

2020 年以来，公司营业收入受到****疫情和集采影响有所减少。

2021 年以来，公司的净利润有所下降，一方面是由于高毛利产品丙泊酚中/长链脂肪乳注射液（20ml:0.2g）未中标集采导致的营业收入和毛利率降低，另一方面则是由于公司研发项目推进导致的研发投入大幅增加。

2020 年以来，公司销售费用显著减少，一方面是由于****疫情导致销售推广活动减少，另一方面部分产品的销售团队规模也有缩减。

此外，2021 年公司主要产品丙泊酚中/长链脂肪乳注射液（20ml:0.2g）未参与集采也导致对应的推广费用降低。由于公司大力投入创新药研发，研发费用及研发费用率逐年显著上升，2022 年前三季度研发费用达到 2.84 亿元，研发费用率达到 59.04%。

二、创新药：自主研发创新平台，多款 First-in-class 潜在重磅品种

公司于2010年开始布局创新药研发，自2014年以来进入创新生物制药企业发展新阶段，确立了聚焦抗肿瘤创新抗体药物的长期战略。

公司立足国内，放眼全球，在中美两地均建立了研发中心，致力于全球化创新生物药研发。其中在美国成立的 SystImmune 主要进行创新生物药的临床前研究和开发工作，未来计划开展生物类似药及创新药的临床试验、药物注册等业务，有望将公司具有全球知识产权和全球权益的创新药品种推出海外。

目前公司创新生物药在研项目 16 个，其中创新抗体类在研项目 8 个、ADC 在研项目 7 个、融合蛋白在研项目 1 个。其中核心产品 SI-B001 开展了 6 个 II 期临床试验，另有 8 个候选药物处于 I 期临床研究阶段，7 个处于临床前研究阶段。

（一）双特异性抗体：全球首创的 EGFR×HER3 双抗

百利天恒**开发建立了 SEBA（Specificity Enhanced Bispecific Antibody，特异性增强双特异性抗体）分子结构平台，用于研发双特异性抗体，通过选择不同的靶点组合、调节抗体分子对于靶点的亲合力，可实现抗体分子增强、拮抗、选择性等不同的生物学效应，从而获得增强的特异性。

1、SI-B001：FIC EGFR×HER3 双抗在 PD-(L)1 经治患者中展现积极疗效 SI-B001 是百利天恒研发的 EGFR×HER3 双抗，能够阻断 EGF 与 EGFR、NRG1 与 HER3 的结合，抑制 EGFR 同源二聚体及 EGFR 和 HER3 的异源二聚体的形成和下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞增殖、生存和转移，并且阻断 HER3 导致的肿瘤逃逸与耐药。

公司在研发 SI-B001 分子时，通过调整空间结构、配置靶点亲和力，使 SI-B001 仅在靶向结合 EGFR 之后才能有效结合 HER3，从而提高针对同时高表达 EGFR/HER3 的肿瘤细胞的靶向性，降低结合正常组织中的 HER3 导致的毒性。

目前全球已有多款 PD-(L)1 抗体药物获批，其中 NMPA 批准了 10 种国产单抗药物和 1 种双抗药物，以及 4 种海外单抗药物；FDA 批准了 6 款单抗药物。

尽管 PD-(L)1 单抗在多种不同癌种中均表现出积极疗效，然而仅有20%的患者能够受益于PD-(L)1 疗法，并且接受 PD-(L)1 疗法后发生进展的患者后续治疗选择相对有限，存在着巨大的未满足临床需求。

SI-B001 有望在这群患者中发挥疗效，并且 EGFR 和 HER3 的广泛表达谱还赋予其泛癌种用药的潜力。

全球靶向 HER3 的双特异性抗体共有五种进入临床阶段，其中三款已终止研发，目前仅有Merus研发的MCLA-128和百利天恒研发的SI-B001仍在进行临床研究。

Genentech 研发的另一款 EGFR×HER3 双抗 Duligotuzumab 在临床 II 期研究中未观察到相对于 EGFR 单抗更优的疗效，并且严重**反应发生率更高，因此已终止研究。

在临床前研究中，SI-B001 相比 Duligotuzumab 表现出更优的抗肿瘤活性，并有潜力克服 EGFR 靶向治疗后因 HER3 引起的耐药。

SI-B001 的 I 期临床研究数据显示，药物安全性和耐受性良好，并表现出积极的初步疗效。

截至 2022 年 11 月 30 日，该研究共入组 60 例实体瘤患者，其中 Ia 期患者 31 例，Ib 期患者 29 例。54 例患者（Ia 期患者 26 例，Ib 期患者 28 例）为已经历 PD-1(L1)单抗+含铂化疗或 EGFR TKI 充分治疗的末线患者。

由于 EGFR 和 HER3 在皮肤、胃肠道等**上有较广泛的分布，靶向 EGFR 或 HER3 的抗体药物常导致皮疹、皮肤干燥等皮肤毒性反应，以及恶心、呕吐、腹泻等胃肠道毒性反应。

SI-B001 临床 I 期研究中发生的皮肤毒性概率总体低于 Cetuximab（EGFR 单抗）和 Duligotuzumab；发生胃肠道毒性的概率总体低于 Cetuximab、Patritumab（HER3 单抗）和 Duligotuzumab，未发生药物相关的患者死亡事件，整体安全性良好。

54 例已经历 PD-1(L1)单抗+含铂化疗或 EGFR TKI 充分治疗的可评估的末线晚期实体瘤患者中的 ORR 为 5.56%，其中末线晚期非小细胞肺癌出现 2 例部分缓解（PR），在末线晚期头颈鳞癌出现 1 例 PR，疾病控制率（DCR）为 42.59%，表现出初步积极疗效。

根据临床 I 期试验的积极数据，目前公司正在非小细胞肺癌、结直肠癌、食管鳞癌、头颈鳞癌等适应症中开展 SI-B001 的临床 II 期研究。

在非小细胞肺癌中，SI-B001 联合多西他赛表现出积极的疗效。

根据 2021 年 CSCO 诊疗指南，非小细胞肺鳞癌及头颈鳞癌的一线标准治疗方法推荐“PD-1（L1）抗体+化疗”，经此疗法后二线用药的 I 级推荐（最优先级）药物为多西他赛（1A 类证据）和培美曲塞（非 1A 类证据）。

在临床 II 期研究中，共招募了 52 例局部晚期或转移性 EGFR 野生型 ALK 野生型非小细胞肺癌患者，其中 40 例可评估的、经历含 PD-1（L1）单抗治疗失败的非小细胞肺癌患者 ORR 为 32.50%，DCR 为 80.00%。

其中 III 期临床试验拟选用剂量组中前线仅经 PD-1/PD-L1 单/双抗联合含铂化疗±贝伐珠单抗治疗的、无驱动基因的非小细胞肺癌患者共 15 例，ORR 为 53.33%，DCR 为 80.00%，均优于指南推荐的多西他赛历史数据。

此外，公司还与阿斯利康达成合作，阿斯利康免费提供一定剂量的药物奥西替尼，合作开展 SI-B001 联合奥西替尼治疗野生型非小细胞肺癌的 II 期临床试验。

截至 2022 年 11 月 30 日，已入组 14 例患者，12 例可评估的患者中 ORR 达到 25.00%，DCR 达到 91.67%。

在头颈鳞癌适应症中，公司开展了 SI-B001 单药以及联合化疗的两项临床研究，招募经历过 PD-1（L1）单抗+含铂化疗的复发转移性头颈鳞癌患者。其中联合紫杉醇的临床 II 期研究**入组 27 例患者，13 例可评估的患者 ORR 为 61.54%，DCR 为 92.31%，均大幅优于紫杉醇治疗头颈鳞癌的历史数据，公司计划优先推进联合紫杉醇的临床试验。

公司还开展了针对复发转移性食管鳞癌的二线及后线治疗的临床 II 期研究，截至 2022 年 11 月 30 日，共入组 22 例患者接受 SI-B001 联合伊立替康治疗，其中 21 例患者可评估，这些患者经历了含 PD-1（L1）单抗治疗失败且未经历伊立替康治疗。

在高剂量组的 11 例患者中 ORR 达到 45.45%，DCR 达到 90.91%，非头对头对比优于伊立替康单药治疗的历史数据。公司未来将继续探索高剂量组在食管鳞癌中的疗效与安全性。

2、SI-B003：PD-1/CTLA-4 双抗作为一线联合疗法基石

公司另一款双抗药物 SI-B003 靶向 PD-1 和 CTLA-4，可解除免疫抑制，活化淋巴结及肿瘤微环境中的 T 细胞，实现对肿瘤的有效**，当前正处于临床 Ib/II 期阶段。其中 I 期部分已完成 60 例患者入组，初步数据积极。

安全性方面，**反应大多较轻微，未出现药物相关的死亡。

疗效方面，可评估的 46 例实体瘤患者 ORR 为 19.56%（9/46），DCR 为 56.52%（26/46），其中 20 例经历含 PD-1（L1）单抗治疗后耐药的患者实体瘤患者 ORR 为 25.00%（5/20），DCR 为 65.00%（13/20）。预计将于 2023 年完成 Ib 期临床全部患者入组。

百利天恒于 2022 年 12 月 22 日启动了评价 SI-B001+SI-B003 双药不联合或联合化疗（SI-B001+SI-B003±化疗）治疗局部晚期或转移性头颈部鳞状细胞癌患者的安全性和有效性的临床 Ib/II 期研究。

该临床研究分为两部分，其中 Ib 期阶段入组局部晚期或转移性、经标准治疗失败或不耐受的 HNSCC 患者，观察 SI-B001+SI-B003 双药联用的安全性和耐受性，确定 II 期临床研究推荐剂量（RP2D），并评估初步疗效、药代动力学特征、免疫原性等；

II 期研究入组无局部根治性治疗指针且未经**治疗的局部晚期或转移性 HNSCC 患者，将评价 SI-B001+SI-B003 双药联合化疗的有效性、安全性和耐受性、PK/PD、免疫原性等。

3、SI-F019：具有潜在广谱新冠变异株中和效力的双价

ACE2-Fc 融合蛋白新冠**通过 Spike 蛋白识别并结合人 ACE2 蛋白，介导细胞膜与**包膜融合，从而进入并感染宿主细胞。

自新冠疫情发生以来，多种靶向新冠** Spike 蛋白的中和抗体药物被用于****的预防和治疗。然而不断出现的新冠**变异株在 Spike 蛋白发生多种突变，导致中和抗体疗效下降。

百利天恒利用 SEBA 分子结构平台研发的 SI-F019 是双价 ACE2-Fc（n2）融合蛋白，能够阻断**对人体细胞的感染，对多种**变异株具有潜在的中和效果。

临床 I 期研究已完成 36 例健康受试者的入组和给药（试验组 26 例，安慰剂组 10 例），临床用药安全性良好，未出现 1 级以上的**反应，未发生患者死亡。试验组和安慰剂组的 1 级**反应发生率分别为 38.46%（10/26）和 60.00%（6/10）。

（二）ADC 平台：创新设计展现潜在竞争优势

经过多年的学术探索和科研攻关，公司现已建立起上述全链条一体化 ADC 药物研发核心技术平台，可**自主地完成创新 ADC 药物全环节研发。

公司的 ADC 平台血浆中稳定性高，以 HER2 ADC 药物 BL-M07D1 为例，在临床前体外血浆稳定性试验中 BL-M07D1 在血浆中的 DAR 值稳定性优于第一三共 HER2 ADC 药物 DS-8201。

1、BL-B01D1：EGFR×HER3 ADC 在 EGFR TKI 耐药群体中展现潜力

BL-B01D1是公司自主研发的全球First-in-class的EGFR和HER3的双抗ADC药物，可实现针对 EGFR 依赖肿瘤的靶向**并防止 HER3 引起的耐药。

BL-B01D1 的抗体部分为 SI-B001，小分子**为公司自主研发的喜树碱类似物 ED04，并采取专利的 Ac 接头。

临床前研究中，BL-B01D1 在人非小细胞肺癌、人胰腺癌模型中，抑瘤活性优于第一三共 HER3-ADC 药物 U3-1402。

目前公司正在开展 BL-B01D1 临床 I 期剂量爬坡阶段的研究，截至 2022 年 11 月 30 日已累积入组 164 人，其中鼻咽癌 24 人，头颈鳞癌 13 例，非小细胞肺癌 87 例，小细胞肺癌 6 例，乳腺癌 7 例，食管癌 2 例，胃癌 3 例，胆胰肿瘤 4 例，结直肠癌患者 14 例，尿路上皮癌 4 例。

临床用药安全性较好，未出现药物相关的患者死亡。

在安全性较好的有效剂量组，共有 31 例可评估的非小细胞肺癌经治 3 线患者，ORR 为 61.29%（19/31），DCR 为 90.32%（28/31）；其中 16 例 EGFR 突变患者 ORR 为 87.50%（14/16），DCR 为 93.75%（15/16）。

与第一三共的 HER3 或 TROP2 单靶点 ADC 非头对头对比，BL-B01D1 在末线非小细胞肺癌患者中表现出潜在更优的疗效，EGFR 和 HER3 在多种实体瘤中的广泛表达也使得该药物未来有望应用于泛肿瘤治疗。

2、BL-M02D1：TROP2 ADC 市场潜力巨大

BL-M02D1 为百利天恒自主研发的靶向 TROP2 的 ADC 药物，TROP2 在多种不同肿瘤类型中广泛表达，因此有望用于治疗三阴性乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤等多种实体瘤。

吉利德公司的同靶点药物 Trodelvy 于 2020 年获批上市，用于治疗既往接受过至少两种**治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）**患者，以及先前接受过含铂化疗和 PD-(L)1 ***的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）**患者。

自上市以来，Trodelvy 销售放量迅速，2021 年销售额 3.8 亿美元，2022 年前三季度销售额已达 4.85 亿美元，同比增长 85%。

BL-M02D1 临床前数据优异，在不同肿瘤模型中均优于第一三共的同靶点 Trop2- ADC 药物 DS-1062（药物系自制）。

目前公司已开展两项**的多剂量组 BL-M02D1 的临床 I 期研究，处于剂量爬坡阶段，已完成 29 例患者的入组和给药。

临床用药安全性较好，未出现药物相关的患者死亡。已肿评的 4 例三阴性乳腺癌患者中，2 例 PR，1 例缩小 SD，预计将于 2023 年上半年完成 I 期临床入组。

3、BL-M07D1：HER2 ADC 适应症广泛

BL-M07D1 是百利天恒自主研发的 HER2 ADC 药物，有望用于治疗表达 HER2 的实体瘤如乳腺癌、胃癌等。

目前全球共有两款 HER2 ADC 药物上市，其中罗氏研发的 Kadcyla 于 2013 年上市，2021 年销售额为 21.8 亿美元，2022 年前三季度销售额达到 15.9 亿美元，同比增长 11%。

第一三共/阿斯利康研发的 Enhertu 于 2019 年上市，凭借优于 Kadcyla 的疗效迅速抢占市场份额，2021 年销售额为 4.26 亿美元，2022 年前三季度销售额已达7.5 亿美元，同比增长 156%。

临床前研究表明，在不同肿瘤模型中，BL-M07D1 均优于第一三共的同靶点 HER2-ADC 药物 DS-8201（Enhertu）。

目前公司正在开展 BL-M07D1 的临床 I 期剂量爬坡研究，已完成 5 例患者的入组和给药。临床用药安全性较好，未发生药物相关的患者死亡。

在较低剂量组，已评估的 3 例 HER2 阳性乳腺癌患者中 1 例达到 PR，2 例肿瘤缩小达到 SD，预计将于 2023 年上半年完成 I 期临床入组。

（三）GNC 分子结构平台：全球首创进入临床阶段的四特异性抗体

GNC（Guidance Navigation & Control，制导、导航&控制）分子结构平台是公司**开发的、具有完全自主知识产权的多特异性抗体开发平台，用于开发具有对称/不对称结构的、可同时靶向四种不同抗原的多特异性抗体。

四特异性 GNC 分子具有三种相同的肿瘤“靶向免疫治疗”相关结构域（CD3 结构域、4-1BB 结构域、PD-L1 结构域）和一种不同的结合肿瘤抗原（如 TAA，tumor-associated antigen，肿瘤相关抗原）结构域。

CD3 表达于 T 细胞，能够呈递抗原信息，启动 T 细胞的活化。而 4-1BB 能够增加 T 细胞的存活时间、防止衰竭，促进 T 细胞增殖和细胞因子的释放。此外，GNC 分子还靶向 PD-L1，通过结合 PD-1 调控免疫激活。

公司目前共有三款进入临床阶段的 GNC 分子药物，GNC038、GNC-039 和 GNC-035 分别靶向 CD19、EGFRvIII 和 ROR1。

CD19 是 B 细胞的标志分子，能够调节 B 细胞活化、信号转导及增殖生长，GNC-038 未来拟用于非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等血液**肿瘤的治疗。

公司目前已完成 47 例患者的入组（Ia 期 38 人，Ib 期 9 人），处于剂量爬坡阶段。临床用药安全性较好，未出现药物相关的患者死亡。

在一较高剂量组观察到复发或难治性非霍奇金淋巴瘤中 1 例确认的 CR，以及复发或难治性急性淋巴细胞白血病中 1 例深度的 PR，并在该剂量开始扩展，已入组的患者中均未观察到剂量**性毒性，体现出良好的安全性、耐受性，预计将于 2023 年完成 Ib 期临床入组。

EGFRvIII 在脑胶质瘤、非小细胞肺癌等恶性肿瘤组织高表达，影响肿瘤的发生和发展，与肿瘤逃逸相关，GNC-039 未来拟用于高级别脑胶质瘤的治疗。

公司目前已完成 22 例患者的入组，处于剂量爬坡阶段。临床用药安全性较好，未出现药物相关的患者死亡。

针对复发脑胶质瘤适应症已初步显示出良好的抗肿瘤活性，DCR 为 78.95%（15/19），药代动力学特征良好，总体安全性较好，未出现非预期毒性反应。

ROR1 在多种血液瘤和实体瘤均有分布，能够调节细胞**、增殖、迁移和细胞趋化，影响肿瘤发生发展，GNC-035 未来拟用于乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等复发/难治性肿瘤的治疗。

公司目前已完成 29 例患者的入组和给药（Ia 期 28 人，Ib 期 1 人），处于剂量爬坡阶段。乳腺癌末线患者中，在一个中间剂量组已观察到 3 例靶病灶缩小 SD，并已在该剂量开始扩展；在非霍奇金淋巴瘤中，分别在两个较低剂量组，观察到 1 例 PR，1 例 CR，并已在该较高剂量开始扩展。

已入组的患者中均未观察到剂量**性毒性，体现出良好的安全性、耐受性，预计将于 2023 年上半年完成 Ia 期临床入组，2023 年内完成 Ib 期临床入组。

三、化药制剂与中成药制剂：持续现金流支撑稳健经营

百利天恒的发展以化学仿制药和中成药起步，历经 25 年的经营建立了完整的研产供销体系，收入较为稳定，为企业经营与发展提供持续现金流。

百利天恒的化学仿制药业务主要集中于**、肠外营养、抗感染、儿科等领域，公司在乳状注射剂、泡腾制剂等特殊制剂方面，积累了丰富的研发、生产和营销经验。

百利天恒拥有化学制剂注册批件 182 个，化学原料药注册批件 11 个，包括两款独家制剂品种，以及 6 个国内首仿品种。

公司仍在继续投入化学仿制药研发，目前拥有重点化学药在研项目 24 个，其中 7 个处于申报上市阶段，7 个处于临床研究阶段。

公司在中成药领域主要布局了黄芪颗粒和柴黄颗粒两种核心品种，凭借良好治疗效果以及多年积累的口碑，市占率排名第一，销售收入较为稳定。

四、盈利预测

根据公司的创新药研发进度、适应症人群和渗透率假设，我们对公司创新药产品销售额进行了预测，包括：

1. 产品上市时间。SI-B001 处于临床 II 期阶段，有望于明年开展临床 III 期研究。BLB01D1 处于临床 I 期阶段，有望于明年开展注册 II 期研究。我们预计如果临床研究成功，两款产品将于 2026 年上市并产生收入。

2. 适应症人群。根据公司招股书、GLOBOCAN 以及 SEER 提供的癌症发病率数据预测相应的适应症人群。

3. 渗透率。根据相应产品当前渗透率及竞争格局预测未来渗透率水平。根据公司仿制药各条产品线的销售情况对仿制药收入进行预测。

具体销售额预测见下表：

我们预计公司 2022-2024 年的营业收入分别为 6.22、5.60 和 5.33 亿元，归母净利润为-2.89、-2.47 和-2.31 亿元。

根据 DCF 模型测算，给予公司整体估值 140 亿元，对应目标价为 35 元。

五、风险提示

1、集采未中标或降价风险

公司仿制药品种可能被纳入国家集采，如果未中标或降价幅度较大将对公司收入造成影响。

2、临床进度不达预期

目前公司的创新药产品仍有多项适应症处于临床研发阶段，同靶点此前有药物临床终止，暂未有产品上市，存在失败风险。研发进度将影响新适应症的获批时间，最终对产品销售额产生影响。

3、商业化表现不达预期

产品销售情况对公司的盈利具有重大影响。

4、竞争格局变动

公司在研产品的适应症领域有其他公司候选产品处于研发后期，竞品的上市将改变竞争格局，可能对公司产品销售造成影响。

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报告来自【远瞻智库】藏经阁-远瞻智库|为三亿人打造的有用知识平台

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