成都先导：CRO药物发现领域创新者，但是DEL技术应用前景有待证实
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原标题：四川首家科创板公司成都先导：CRO药物发现领域创新者，但是DEL技术应用前景有待证实 | 科创板风云
作者 | 木盒
流程编辑 | 小白
2019年11月22日，上交所科创板公告IPO审议结果，同意成都先导药物开发股份有限公司（简称“成都先导”）发行上市（首发），这也是四川首家科创板公司。
成都先导成立于2012年，由英国皇家化学学会会士 JIN LI（李进）回国创业，创立至今围绕DEL技术潜心研发，专注于创新药早期先导化合物的发现。
虽然成都先导依赖单一技术和业务，核心技术应用前景未明仍待证实，但科创板上市委员会最终还是让过了。
这在风云君看来，科创板在鼓励先进技术企业上市方**有极大的包容性和创新性。
我们就具体看看成都先导这家公司业务和技术情况。
一、行业深度裂变诞生了CRO药物发现的细分市场
成都先导处于一个非常新的行业，风云君在《不爱研发爱并购，股价逢高就减持：泰格医药和药明康德的市值差3倍，业绩差5倍 | **评级》中提过CRO行业诞生的背景：
随着全球新药研发竞争的加剧，国内外大型制药企业为缩短新药研发生产周期，降低研发风险，聚焦于最核心、最有价值的研发业务——疾病机制的研究和新药靶点的发现，而将其他环节外包出去。
而外包出去的，就有合同研发服务（CRO）、合同生产业务/合同生产研发业务（CMO/CDMO），分别对应新药研发领域中的临床前研究及临床研究、定制化及研发服务等产业链中的不同环节。
CRO（医药合同研发服务）是医药行业深度纵向发展的必然产物，是药企为降低研发成本从而专业化分工的结果，而成都先导所处的行业更细分，为临床前CRO的药物发现研究。
（成都先导所处的细分市场）
在整个CRO行业中，国内药物发现CRO、临床前CRO与临床CRO的市场份额占比分为11.48%、32.37%、56.16%，而对比国际上药物发现CRO、临床前CRO与临床CRO的市场份额占比分为22.7%、10.0%、67.3%。
因为国内药物研究依然以仿制药为主，随着国内药企对创新药物研究的重视，预计药物CRO市场份额将会继续提高。
这个行业有些做得比较大的公司，往往覆盖“药物发现—临床前研究-临床研究”多个阶段，比如营收近100亿、市值高达1400多亿的药明康德。
成都先导只做药物发现这一小阶段，其中涉及生物靶点确定、建立药物筛选模型、苗头/先导药物发现及先导药物优化四大环节。
但药物发现与药物筛选也有很多种技术手段可选，成都先导采取的是DNA编码化合物库技术（简称“DEL技术”）。
（成都先导所采用的技术定位一览）
因此，我国药物发现CRO企业有100多家的，但国内就貌似DEL技术起家有知名度的只有成都先导一家，不同企业技术和服务是不一样的。
即使是放眼全球，也只有医药巨头GSK（英国）、X-Chem（美国）、HitGen（我国的成都先导）和 Nuevolution（丹麦）四家公司技术应用较为成熟和在行业内认可度较高。
其中GSK（葛兰素史克）是对DEL技术应用最为成熟，规模最大的企业，2014年3月到 2016年6月期间所有公开报道的通过DEL技术发现并优化的活性分子中，由GSK发现的占据近7成比例，但是GSK的技术仅供自用，不对外服务。
从隶属国家食品药品监督管理局(SFDA)南方医药经济研究所的广州标点咨询机构发布的《国内外CRO行业市场研究报告》中，2015年-2019年3月DEL全球合作项目，占比最高的是成都先导（HitGen）。
二、前景有待证实的DEL技术
谈了这么多，DEL技术究竟是什么？
DEL技术的基本原理其实就是数学上的排列组合，通过组合化学的合成方法实现DNA编码化合物库，将已经编码标记的不同小DNA片段拼接起来，即通过m+n+i个反应就能产生m×n×i种大的DNA片段。
这样相当于每个DNA都有了固定的ID标记，有了这个编码库，筛选时就把带生物靶点的药物和DNA编码库放一起，基于亲和力的进行匹配结合，最后洗掉亲和力较弱的化合物，然后再**究竟是哪个DNA片段，就知道对应靶点作用的基因片段是哪个了，最后再人工合成这个DNA片段检验。
从DEL的技术原理就可以知道其局限性：（1）DNA合成过程中必须要在水溶剂中；（2）合成过程存在一定不确定性；（3）DEL是基于亲和力筛选，对难以表达纯化的靶点或者基于功能的筛选就比较困难。
除DEL技术本身具有局限性不适用所有的合成之外，风云君还发现，成都先导采用的DEL技术并不是药物发现的主流技术，前景也有待证实。
根据J.Med.Chem 2018 年在药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》中发表的一篇文章阐述，2016-2017 两年间发表在 J.Med.Chem期刊上的66个临床候选化合物的发现策略主要可分为6种，应用分别占比为：
已知活性化合物（Known compounds）（43%）；
高通量筛选（HTS）（29%）；
基于结构的药物设计（SBDD）（14%）；
定向筛选（Focused Screens）（8%）；
基于分子片段的药物设计（Fragment screens）（5%）；
DNA编码化合物库技术（DELT）（1%）。
也就是说，药物发现的主流技术是已知活性化合物（Known compounds）和高通量筛选（HTS），而采用DEL技术的不足1%，属于非主流技术。
此外，根据目前***息，全球范围内尚没有通过DEL技术筛选并研发成功新药上市的案例，这意味DEL技术能否成功是需要证实的，风云君认为这是成都先导发展最大的风险。
最快的进度是GSK的临床Ⅱ期阶段，目前有3个药物。
（数据来源：广州标点之米内网全球药物研发数据库）
成都先导也有1个药物处于临床I期。
（成都先导药物研发进度）
因为DEL技术是1992年才由美国 Scripps 研究院的科学家Sydney Brenner（2002年诺贝尔生理学与医学奖获得者）和Richard Lerner（时任 Scripps研究所所长）所提出，2012年专利才到期，也是这一年成都先导成立的，2013年-2014年较为商业化服务合作才开始，技术起步和商业化发展的时间较短。
加上药品研发成功率也比较低，平均***个临床前候选化合物可淘汰获得5个临床候选化合物，最后得到1个上市新药。
这两个原因都是造成DEL技术目前没有一款新药上市的因素。
然而，DEL技术最大的优点是筛选时间短，成本低，可以实现对复杂靶点的筛选，因此也有不少公司纷纷试水这领域，尝试更换不同的药物发现策略来找靶点。
在市场利益的推动下，2018年下半年药明康德也推出了DEL技术平台，为全球医药大巨头提供DEL建库和筛选服务，正式和成都先导形成直接的竞争关系。
最后，成都先导还面临关键的问题：依赖单一DEL技术，万一其中某种药物筛选和发现的技术有突破，导致效率更高和成本极低，则很有可能对公司业务带来极大的负面冲击。
三、成都先导是怎么赚钱的？
2016年-2018年成都先导收入分别为0.16亿、0.53亿、1.51亿，收入增长很快，其中占比较高的也是DEL筛选服务和DEL库定**务。
既然知道DEL技术的原理，我们很容易就了解成都先导是怎么赚钱的。
（成都先导的盈利模式）
化学合成服务也是DEL库建库中可实现的技术，收入占比7.9%，其他服务也是DEL库定制的后续技术培训***，这两块业务其实可以合并到DEL库定**务中。
化合物结构知识产权转让费是指DEL筛选服务之后，如果药企客户选择接受所获得化合物结构IP（知识产权是属于成都先导的），还需要支付给成都先导一笔费用，这个业务收入占比也很少0.7%。
除知识产权IP转让外，成都先导还有另一外一种商业模式“里程碑费”：也是在DEL筛选服务中，假如转让的化合物项目进入某个关键阶段（比如毒理试验、临床Ⅰ期、临床Ⅱ期、临床Ⅲ期及药物上市等），还可以根据合同约定获得一笔固定费用，金额从几百万到几千万不等。
在这里要重点提一下：往往很多无形资产没有体现在报表当中，像微软的office软件、同花顺的软件……这些资产未来都可能产生很大收益的，很多投资者没有注意到。而成都先导里程碑费则是未来可能获取额外收入和现金流的途径，甚至发挥重要作用，但同样没有体现在财务报表当中。
目前成都先导没有里程碑费的收入，但风云君一查大吃一惊，合同金额高达61.58亿！
总而言之，就是说成都先导在不同阶段收取不同费用：
DEL建库阶段：化学合成服务、DEL建库定**务；
DEL筛选阶段：DEL筛选服务、其他服务（后期培训）；
DEL筛选结束后：化合物结构知识产权转让费、里程碑费。
成都先导基本都是药企客户定**务，按照约定合同确认收入，因此报表上会有预收账款和应收账款。
预收账款2019年1季度比2018年有所减少，不知道是不是在手订单存在下滑风险？
公司解释是客户的信用评级较高，并考虑到预付款金额可覆盖前期项目启动成本，因此公司预收账款收取少，报告期内平均预付款比例有所下降。
应收账款占比较少，风险不高，但1年内居然不计提坏账，对比竞争对手的会计处理方式较为宽松。
如今，成都先导已经跟全球制药企业建立了客户关系，包括国外的辉瑞、强生、默沙东、赛诺菲、武田制药、勃林格殷格翰、利奥制药、 LG 化学、基因泰克等，还有国内的扬子江药业、天士力集团、先声药业等，以及支持新药研发的基金会（盖茨基金会）以及非药物领域公司（巴斯夫）。
从客户的质量和知名度来看，风云君认为成都先导的DEL技术得到了业界的认可并开始商业化了。
不过成都先导的客户集中度比较高，2016年-2018年前五大客户收入占比78.42%、78.56%、71.13%。
（2018年前五大客户）
另外海外收入占比也较高，其中来自美国地区收入占比均超过80%，中美之间贸易政策变化也会对成都先导业务开展产生重要影响。
采购主要是原材料（高通量测序试剂盒、溶剂、DNA等）和服务（市场拓展、法律、技术等）。
风云君注意到成都先导2017年还采购了竞争对手药明康德的技术服务，主要是临床申报用药效、药代、毒理试验。
风云君认为药明康德2018年下半年后自己也搞DEL技术服务，对客户而言CRO服务会更全面点，但成都先导会相对专业细分一些。
四、高投入后开始盈利了
经历2016年-2017年亏损后，成都先导终于在2018年盈利，净利润为0.45亿。
因此，成都先导申报科创板只能选择上市标准一：市值不低于10亿，最近一年净利润为正且营业收入不低于1亿。最近一轮融资（2018年5月）的增资估值为21.5亿，投资机构有巨慈有限、鼎晖新趋势、长星成长，可满足市值不低于10亿的条件。
成都先导扭亏为盈的第一个原因是毛利率逐年提高。
其次是费用率在减少，由于成都先导是研究驱动型公司，因此研发费用占比是最高的。
2016年-2018年研发费用率为100%、87%、41%，其中2016年-2017年如此之高的研发费用率，怎么能不亏呢？
最后是政府补贴的其他收益也在增加，2016年-2019年3月的政府补贴分别为0.08亿、0.10亿、0.19亿、0.42亿，特别是2019年一季度，政府补贴基本上和净利润持平了。
当然政府补贴是不可持续的，净利润占比较高也是成都先导的风险之一。
五、募投扩建DEL先导库
这几年成都先导随着业务发展固定资产急剧增加，2016年-2018年金额分别为0.16亿、0.23亿和0.55亿，风云君发现公司并没有钱买楼，固定资产主要是实验设备及器材。
不过成都天府国际生物**理办公室给成都先导出租了一个办公楼，因此公司花了6458万装修，体现在长期待摊费用中，其实也算在固定资产的大范围内。
因此，投资活动（含固定资产投资）也是成都先导花钱最多的地方。
截止2019年3月31日，成都先导账上货币现金有1.85亿，其他流动资产（银行理财）有1.22亿。
这次打算在科创板募资6.6亿，第一是进一步扩大公司DEL库的规模和技术优势；第二是上面提到在研药物的研发投入。
目前成都先导已建成分子结构超过4000亿种的DNA编码小分子实体化合物库——先导库，对比竞争对手Nuevolution仍少地多，未来打算在2019年底至2020年初将规模升级为万亿级别。
当然，衡量DEL技术的硬性指标不只是数量，还有质量，质量包括库内分子结构的多样性和类药性（最终成药的可能性），不过同行业未披露相关数据。
根据成都先导的披露，截至2019年3月末，已累计完成超过100个生物靶标（25个靶标类型）的筛选，整体筛选成功率约为65%。
总而言之，根据DEL技术的原理，先导库规模是越大越好，因为能筛选出来的合适化合物概率就越大，这是基本的思路。不过DEL这个技术太过超前，真正商业化时间不长，而且尚未有筛选出来的药物上市，因此还处在验证阶段，但有可能是一个药物筛选的方法突破。
而且整体上成都先导管理规范和财务内控方面没有大的瑕疵，这次科创板上市委也让过会了，体现了监管层对科技创新的包容和鼓励。
这也是科创板定位的初衷——为科创企业服务。
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