成都先导:CRO药物发现领域创新者,但是DEL技术应用前景有待证实

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原标题:四川首家科创板公司成都先导:CRO药物发现领域创新者,但是DEL技术应用前景有待证实 | 科创板风云

作者 | 木盒
流程编辑 | 小白


2019年11月22日,上交所科创板公告IPO审议结果,同意成都先导药物开发股份有限公司(简称“成都先导”)发行上市(首发),这也是四川首家科创板公司。


成都先导成立于2012年,由英国皇家化学学会会士 JIN LI(李进)回国创业,创立至今围绕DEL技术潜心研发,专注于创新药早期先导化合物的发现。


虽然成都先导依赖单一技术和业务,核心技术应用前景未明仍待证实,但科创板上市委员会最终还是让过了。


这在风云君看来,科创板在鼓励先进技术企业上市方**有极大的包容性和创新性。

我们就具体看看成都先导这家公司业务和技术情况。


一、行业深度裂变诞生了CRO药物发现的细分市场


成都先导处于一个非常新的行业,风云君在《不爱研发爱并购,股价逢高就减持:泰格医药和药明康德的市值差3倍,业绩差5倍 | **评级》中提过CRO行业诞生的背景:

随着全球新药研发竞争的加剧,国内外大型制药企业为缩短新药研发生产周期,降低研发风险,聚焦于最核心、最有价值的研发业务——疾病机制的研究和新药靶点的发现,而将其他环节外包出去。


而外包出去的,就有合同研发服务(CRO)、合同生产业务/合同生产研发业务(CMO/CDMO),分别对应新药研发领域中的临床前研究及临床研究、定制化及研发服务等产业链中的不同环节。

CRO(医药合同研发服务)是医药行业深度纵向发展的必然产物,是药企为降低研发成本从而专业化分工的结果,而成都先导所处的行业更细分,为临床前CRO的药物发现研究。


(成都先导所处的细分市场)


在整个CRO行业中,国内药物发现CRO、临床前CRO与临床CRO的市场份额占比分为11.48%、32.37%、56.16%,而对比国际上药物发现CRO、临床前CRO与临床CRO的市场份额占比分为22.7%、10.0%、67.3%。


因为国内药物研究依然以仿制药为主,随着国内药企对创新药物研究的重视,预计药物CRO市场份额将会继续提高。


这个行业有些做得比较大的公司,往往覆盖“药物发现—临床前研究-临床研究”多个阶段,比如营收近100亿、市值高达1400多亿的药明康德。


成都先导只做药物发现这一小阶段,其中涉及生物靶点确定、建立药物筛选模型、苗头/先导药物发现及先导药物优化四大环节。


但药物发现与药物筛选也有很多种技术手段可选,成都先导采取的是DNA编码化合物库技术(简称“DEL技术”)。


(成都先导所采用的技术定位一览)


因此,我国药物发现CRO企业有100多家的,但国内就貌似DEL技术起家有知名度的只有成都先导一家,不同企业技术和服务是不一样的。



即使是放眼全球,也只有医药巨头GSK(英国)、X-Chem(美国)、HitGen(我国的成都先导)和 Nuevolution(丹麦)四家公司技术应用较为成熟和在行业内认可度较高。


其中GSK(葛兰素史克)是对DEL技术应用最为成熟,规模最大的企业,2014年3月到 2016年6月期间所有公开报道的通过DEL技术发现并优化的活性分子中,由GSK发现的占据近7成比例,但是GSK的技术仅供自用,不对外服务。


从隶属国家食品药品监督管理局(SFDA)南方医药经济研究所的广州标点咨询机构发布的《国内外CRO行业市场研究报告》中,2015年-2019年3月DEL全球合作项目,占比最高的是成都先导(HitGen)。



二、前景有待证实的DEL技术


谈了这么多,DEL技术究竟是什么?


DEL技术的基本原理其实就是数学上的排列组合,通过组合化学的合成方法实现DNA编码化合物库,将已经编码标记的不同小DNA片段拼接起来,即通过m+n+i个反应就能产生m×n×i种大的DNA片段。



这样相当于每个DNA都有了固定的ID标记,有了这个编码库,筛选时就把带生物靶点的药物和DNA编码库放一起,基于亲和力的进行匹配结合,最后洗掉亲和力较弱的化合物,然后再**究竟是哪个DNA片段,就知道对应靶点作用的基因片段是哪个了,最后再人工合成这个DNA片段检验。



从DEL的技术原理就可以知道其局限性:(1)DNA合成过程中必须要在水溶剂中;(2)合成过程存在一定不确定性;(3)DEL是基于亲和力筛选,对难以表达纯化的靶点或者基于功能的筛选就比较困难。



除DEL技术本身具有局限性不适用所有的合成之外,风云君还发现,成都先导采用的DEL技术并不是药物发现的主流技术,前景也有待证实。


根据J.Med.Chem 2018 年在药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》中发表的一篇文章阐述,2016-2017 两年间发表在 J.Med.Chem期刊上的66个临床候选化合物的发现策略主要可分为6种,应用分别占比为:

已知活性化合物(Known compounds)(43%);


高通量筛选(HTS)(29%);


基于结构的药物设计(SBDD)(14%);


定向筛选(Focused Screens)(8%);


基于分子片段的药物设计(Fragment screens)(5%);


DNA编码化合物库技术(DELT)(1%)。

也就是说,药物发现的主流技术是已知活性化合物(Known compounds)和高通量筛选(HTS),而采用DEL技术的不足1%,属于非主流技术。


此外,根据目前***息,全球范围内尚没有通过DEL技术筛选并研发成功新药上市的案例,这意味DEL技术能否成功是需要证实的,风云君认为这是成都先导发展最大的风险。


最快的进度是GSK的临床Ⅱ期阶段,目前有3个药物。


(数据来源:广州标点之米内网全球药物研发数据库)


成都先导也有1个药物处于临床I期。


(成都先导药物研发进度)


因为DEL技术是1992年才由美国 Scripps 研究院的科学家Sydney Brenner(2002年诺贝尔生理学与医学奖获得者)和Richard Lerner(时任 Scripps研究所所长)所提出,2012年专利才到期,也是这一年成都先导成立的,2013年-2014年较为商业化服务合作才开始,技术起步和商业化发展的时间较短。


加上药品研发成功率也比较低,平均***个临床前候选化合物可淘汰获得5个临床候选化合物,最后得到1个上市新药。


这两个原因都是造成DEL技术目前没有一款新药上市的因素。


然而,DEL技术最大的优点是筛选时间短,成本低,可以实现对复杂靶点的筛选,因此也有不少公司纷纷试水这领域,尝试更换不同的药物发现策略来找靶点。



在市场利益的推动下,2018年下半年药明康德也推出了DEL技术平台,为全球医药大巨头提供DEL建库和筛选服务,正式和成都先导形成直接的竞争关系。


最后,成都先导还面临关键的问题:依赖单一DEL技术,万一其中某种药物筛选和发现的技术有突破,导致效率更高和成本极低,则很有可能对公司业务带来极大的负面冲击。


三、成都先导是怎么赚钱的?


2016年-2018年成都先导收入分别为0.16亿、0.53亿、1.51亿,收入增长很快,其中占比较高的也是DEL筛选服务和DEL库定**务。



既然知道DEL技术的原理,我们很容易就了解成都先导是怎么赚钱的。


(成都先导的盈利模式)


化学合成服务也是DEL库建库中可实现的技术,收入占比7.9%,其他服务也是DEL库定制的后续技术培训***,这两块业务其实可以合并到DEL库定**务中。


化合物结构知识产权转让费是指DEL筛选服务之后,如果药企客户选择接受所获得化合物结构IP(知识产权是属于成都先导的),还需要支付给成都先导一笔费用,这个业务收入占比也很少0.7%。


除知识产权IP转让外,成都先导还有另一外一种商业模式“里程碑费”:也是在DEL筛选服务中,假如转让的化合物项目进入某个关键阶段(比如毒理试验、临床Ⅰ期、临床Ⅱ期、临床Ⅲ期及药物上市等),还可以根据合同约定获得一笔固定费用,金额从几百万到几千万不等。


在这里要重点提一下:往往很多无形资产没有体现在报表当中,像微软的office软件、同花顺的软件……这些资产未来都可能产生很大收益的,很多投资者没有注意到。而成都先导里程碑费则是未来可能获取额外收入和现金流的途径,甚至发挥重要作用,但同样没有体现在财务报表当中。


目前成都先导没有里程碑费的收入,但风云君一查大吃一惊,合同金额高达61.58亿!



总而言之,就是说成都先导在不同阶段收取不同费用:

DEL建库阶段:化学合成服务、DEL建库定**务;


DEL筛选阶段:DEL筛选服务、其他服务(后期培训);


DEL筛选结束后:化合物结构知识产权转让费、里程碑费。

成都先导基本都是药企客户定**务,按照约定合同确认收入,因此报表上会有预收账款和应收账款。


预收账款2019年1季度比2018年有所减少,不知道是不是在手订单存在下滑风险?



公司解释是客户的信用评级较高,并考虑到预付款金额可覆盖前期项目启动成本,因此公司预收账款收取少,报告期内平均预付款比例有所下降。


应收账款占比较少,风险不高,但1年内居然不计提坏账,对比竞争对手的会计处理方式较为宽松。



如今,成都先导已经跟全球制药企业建立了客户关系,包括国外的辉瑞、强生、默沙东、赛诺菲、武田制药、勃林格殷格翰、利奥制药、 LG 化学、基因泰克等,还有国内的扬子江药业、天士力集团、先声药业等,以及支持新药研发的基金会(盖茨基金会)以及非药物领域公司(巴斯夫)。


从客户的质量和知名度来看,风云君认为成都先导的DEL技术得到了业界的认可并开始商业化了。


不过成都先导的客户集中度比较高,2016年-2018年前五大客户收入占比78.42%、78.56%、71.13%。


(2018年前五大客户)


另外海外收入占比也较高,其中来自美国地区收入占比均超过80%,中美之间贸易政策变化也会对成都先导业务开展产生重要影响。



采购主要是原材料(高通量测序试剂盒、溶剂、DNA等)和服务(市场拓展、法律、技术等)。



风云君注意到成都先导2017年还采购了竞争对手药明康德的技术服务,主要是临床申报用药效、药代、毒理试验。



风云君认为药明康德2018年下半年后自己也搞DEL技术服务,对客户而言CRO服务会更全面点,但成都先导会相对专业细分一些。


四、高投入后开始盈利了


经历2016年-2017年亏损后,成都先导终于在2018年盈利,净利润为0.45亿。



因此,成都先导申报科创板只能选择上市标准一:市值不低于10亿,最近一年净利润为正且营业收入不低于1亿。最近一轮融资(2018年5月)的增资估值为21.5亿,投资机构有巨慈有限、鼎晖新趋势、长星成长,可满足市值不低于10亿的条件。


成都先导扭亏为盈的第一个原因是毛利率逐年提高。



其次是费用率在减少,由于成都先导是研究驱动型公司,因此研发费用占比是最高的。



2016年-2018年研发费用率为100%、87%、41%,其中2016年-2017年如此之高的研发费用率,怎么能不亏呢?


最后是政府补贴的其他收益也在增加,2016年-2019年3月的政府补贴分别为0.08亿、0.10亿、0.19亿、0.42亿,特别是2019年一季度,政府补贴基本上和净利润持平了。



当然政府补贴是不可持续的,净利润占比较高也是成都先导的风险之一。


五、募投扩建DEL先导库


这几年成都先导随着业务发展固定资产急剧增加,2016年-2018年金额分别为0.16亿、0.23亿和0.55亿,风云君发现公司并没有钱买楼,固定资产主要是实验设备及器材。



不过成都天府国际生物**理办公室给成都先导出租了一个办公楼,因此公司花了6458万装修,体现在长期待摊费用中,其实也算在固定资产的大范围内。


因此,投资活动(含固定资产投资)也是成都先导花钱最多的地方。



截止2019年3月31日,成都先导账上货币现金有1.85亿,其他流动资产(银行理财)有1.22亿。


这次打算在科创板募资6.6亿,第一是进一步扩大公司DEL库的规模和技术优势;第二是上面提到在研药物的研发投入。



目前成都先导已建成分子结构超过4000亿种的DNA编码小分子实体化合物库——先导库,对比竞争对手Nuevolution仍少地多,未来打算在2019年底至2020年初将规模升级为万亿级别。



当然,衡量DEL技术的硬性指标不只是数量,还有质量,质量包括库内分子结构的多样性和类药性(最终成药的可能性),不过同行业未披露相关数据。


根据成都先导的披露,截至2019年3月末,已累计完成超过100个生物靶标(25个靶标类型)的筛选,整体筛选成功率约为65%。


总而言之,根据DEL技术的原理,先导库规模是越大越好,因为能筛选出来的合适化合物概率就越大,这是基本的思路。不过DEL这个技术太过超前,真正商业化时间不长,而且尚未有筛选出来的药物上市,因此还处在验证阶段,但有可能是一个药物筛选的方法突破。


而且整体上成都先导管理规范和财务内控方面没有大的瑕疵,这次科创板上市委也让过会了,体现了监管层对科技创新的包容和鼓励。


这也是科创板定位的初衷——为科创企业服务。

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