在细胞里“编程”，我国科学家历时8年人工合成抗****
8年前，2014年，王义丹在华东师范大学入学。她在细胞里“编程”。
她没想到，为了同一个研究课题，从硕士研究生到博士研究生，到博士后三年级，持续努力了8年，她终于设计出首个人工合成的抗****，并成功进行了测试。投稿就投了两年，**终获发表。
近日，相关**在线发表在国际知名期刊《自然·通讯》（Nature Communications）上。王义丹该是**的第一作者。上述抗****的名字ALICE（爱丽丝）与电影《生化危机》中的女主角同名。她说，该**成功模拟了人体的抗**免疫**。
但既然人体本来就有抗**免疫**，为什么还要人工合成一个？
该**称，在面对**性疾病时，免疫**受损病患的并发症和死亡风险更大。而且，开发广谱抗**药物是防范大流行病的重要措施。
上述**的通讯作者是华东师范大学叶海峰研究员和杜克-新加坡国立大学医学院教授、美国微生物科学院院士、澳大利亚技术科学与工程院院士王林发。
ALICEsen**的原理设计图（a），以及该**对新冠**（****-CoV-2）等13种**的反应（b）。
12月15日，叶海峰告诉澎湃科技（www.the*****.cn），ALICE**可以被认为新型的广谱抗**的智能**“药物”，或智能化的机器人一样的人造免疫**。它能够自动的监测、感应，**来了，它能自动被激活，输出抗**蛋白，把**清除掉。它是“二合一”甚至“三合一”的加强版的免疫**，综合了人体细胞和细菌中的抗**“**”；更重要的是，它是智能的闭环设计，有**时就启动清除，没**时就“沉默”，“没人这么集成过”。它含有**传感器、多重抗**输出模块等模块，可以灵活调整，迭代更新。
加强版、多重抗****：闭环更智能
“**那么小，为什么危害那么大？”
王义丹说，上大学时，她就对**学研究特别感兴趣，读研时本来想考我国科学院****研究所，但未能如愿，她随后在华东师范大学攻读硕士研究生学位。导师叶海峰在了解到她的研究兴趣后，开始建议、指导、支持她做人工合成抗****的课题。“叶老师的想法很超前，那时候还是2014年。”
在常规的对抗**过程中，人体免疫**在发现**后，会产生干扰素等“**”，抑制或清除**。但这样的过程需要数天甚至一两周的时间才能完成。有时候远水解不了近渴。
此外，在临床治疗中，或防疫过程中，人们常常是先检测到**，再针对性地服用药物，或设计**，存在一定的滞后性和局限性。
最新发表的ALICE**，把发现**的“**传感器”和对抗**的多重“**”整合在一起，一“检测”到**，就启动清除程序，反应时间缩短，在数小时内就开始响应。并且，该**根据**的剂量进行响应，**多时，产生的抗**蛋白就多；**被清除后，**“静默”。
叶海峰表示，这样的抗****是闭环的，自反馈和自调控，更加“自动、智能”。
示意图：研究团队用“后羿射日”的典故比拟ALICE**的作用原理。装载有ALICE基因线路的底盘细胞被比作后羿，其**箭矢是不同类别的抗**功能蛋白。后羿精准*控弓箭，击碎**。
水凝胶包裹的细胞移植实验显示，在小鼠体内，无论在**感染发生的前、中、后期，ALICE**均能自动感知和抑制**。尤其值得注意的是，ALICE**携带的中和抗体输出模块，可在**感染后的六小时自动输出，比人体适应性免疫**产生中和抗体至少提早了一周。
**显示，ALICE**含有多重抗**的功能模块：人源的抗**细胞因子干扰素IFN-α和IFN-β的基因、来自细菌的可降解**核酸的Cas9蛋白的基因、以及人源的分泌型中和抗体的基因。
该**的“**传感器”是人体细胞中“天然”存在的接头蛋白STING蛋白。该蛋白在细胞中“遭遇”**核酸时，将信号传递到细胞信号网络中。
ALICE**可以通过两种方式被递送到实验对象体内：一种是基因治疗方式，利用基因治疗载体进行递送；另一种是细胞治疗方式，将上述**重编程在细胞中，再把细胞移植到实验对象体内。
由腺相关**（A**）载体递送ALICE**至疱疹性角膜炎（HSK）小鼠模型的***实验结果显示，实验小鼠角膜、三叉神经节以及大脑中的**载量得到抑制；并且面对**的迭代感染，也能发挥良好的抗**效果。
研究人员介绍，针对疱疹**HSV-1导致的疱疹性角膜炎，目前，临床上治疗HSV-1的常用方法是抗**药物，如阿昔洛韦（ACV）等核苷类似物，这类药物靶点单一，极易造成耐药毒株的出现。而ALICE**的出现，提供了一种灵活、创新、模块化的抗**治疗新策略。
投稿两年：测试了13种**，包括新冠**
王义丹告诉澎湃新闻，虽然她对**学研究很感兴趣，但对人工合成抗****的研究，“当时真的是要放弃了，不想做了”。“（开始研究的）前两年我们连在**培养方面都有很大的困难。”
王义丹说，硕博连读期间，导师叶海峰给了她科研上最大的**度和包容性，在自己感兴趣的领域**探索外，也建议她同步开展了其他课题，才让她的博士研究生学位**答辩顺利通过。
今年是她在叶海峰研究员课题做博士后的第三年，即将出站。
而**投稿过程也一波三折。
2020年，他们第一次投稿。“审了两轮，补实验补了两次，改文章改了两轮，审稿人最后还‘反水’了，认为我们的**还是没法在临床上解决问题，例如****的临床问题。”叶海峰透露。他表示，该**的核心贡献之一是理念上的突破。传统做**学研究，可能没想过用合成生物学的思想，把**的传感器与治疗输出模块集成，形成一个闭环的传感器**，相当于一个人造的免疫传感**。“这种思想，这种概念，我觉得是最创新的。”目前的实验结果表明了应用的潜力，但很难仅仅通过一篇**，就能够直接解决临床问题。
随后他们转投到《自然·通讯》期刊。直到2022年12月9日**正式在线发表，整个投稿过程长达2年时间。
细胞实验显示，ALICE**可识别新冠**，并降低其拷贝数。
王义丹介绍，**中，他们一共测试了5种细胞系，还测试了登革热**（DENV-2）、乙肝**等13种**，其中包括新冠**（****-CoV-2）。
**显示，新冠**也能激活ALICE**。HEK-293T细胞实验结果显示，与对照组相比，转染了含中和抗体REGN10989和REGN10987的ALICE**的细胞中，其新冠**的载量低了70.3%（±4.3%）。未来可以用最新发现的中和抗体来升级ALICE**。
叶海峰表示，但上述关于新冠**的实验只是细胞实验，尚未进行临床试验。其临床应用，还需要进一步研究。上述新冠**的细胞实验是在合作单位我国科学院****研究所的P4实验室（生物安全四级实验室）中进行。
叶海峰表示，“我们是有数据的，这个**是能够识别新冠（**），新冠**是能够激活ALICE**。”
他表示，在临床应用的概念设计中，以抗新冠为例，因为新冠**主要还是感染呼吸道，通过基因治疗的方法，把ALICE**喷入鼻腔，从而进入其表皮细胞。当呼吸到新冠**时，鼻腔表皮细胞中的ALICE**被激活，快速输出中和抗体，阻止新冠**后续的进一步感染。
著名**学家、华东师范大学校友、杜克-新加坡国立大学医学院教授、美国微生物科学院院士、澳大利亚技术科学与工程院院士王林发。华东师范大学生命科学学院 提供
在细胞里编程的人：“站在全人类的角度看待问题”
“他跟我说，你一定要站在全人类的角度看待问题。他这句话，一直都激励着我。”
“做科研就是这样，你要实实在在的解决问题。”
王义丹特别提及的这两句话，来自著名**学家、华东师范大学校友、杜克-新加坡国立大学医学院教授、美国微生物科学院院士、澳大利亚技术科学与工程院院士王林发。2018年，他回华东师范大学做讲座，并开始对王义丹关于ALICE**的研究给予指导。
叶海峰表示，“原本我们只想着用Cas9核酸酶把**的核酸降解掉，王林发老师就给我们一个建议，说你可以试试中和抗体，快速表达一个蛋白，直接中和也更好。后面我们又做了既输出Cas9，又输出中和抗体，然后后面我们还又做了输出干扰素的，思路就打开了。”
华东师范大学叶海峰研究员
叶海峰表示，现在看起来简单得像堆积木一样，但其实ALICE**研究的每一步都不容易。“一个细胞因子到底怎么表达？效率高不高？能不能分泌出来？（抗**）效果好不好？这些都要试。但最难的，我觉得是传感器本身，如果这个传感器不work，或者效果很差，没有后面的应用价值的，几乎不会有效果。这里耽搁了蛮长时间。”
王义丹认为，ALICE**目前最接近临床应用的，可能是针对HSV-1**导致的疱疹性角膜炎。因为疱疹**会潜伏感染，目前常规的**药物难以彻底清除**，但如果把ALICE**制成滴眼液，滴在***上，可以实现抗**的“潜伏”部署。
叶海峰表示，做出像细胞机器人一样的智能化**药物，“这是我的目标。”**是能够口服的，吃下去之后能够自动监测生理状态，当生理状态不好了，根据基因线路算法，细胞机器人能够输出药物。
叶海峰提到，除了临床应用，他目前已经接到关于兽药研发方面的咨询，比如关于非洲猪瘟、禽流感等动物疾病。
而据澎湃新闻此前报道，叶海峰课题组2017年报告了远红光调控的转基因表达控制**，实现智能手机远程控制细胞释放胰岛素来治疗糖尿病的目标；2018年，报告了远红光调控的CR**PR-dCas9内源基因转录激活装置（FACE），可实现表观遗传*控以及诱导干细胞分化为功能性神经细胞；2020年，报告了远红光调控的分割型split-Cas9基因编辑**（FAST），可对小鼠肿瘤中的致癌基因进行编辑；2022年初，报道了新一代超灵敏光遗传学工具（REDMAP），只要红光照射1分钟，实现糖尿病小鼠降血糖。
叶海峰表示，核心要义是人工设计，通过设计，人工构建基因线路、基因开关、生物传感器，最终达成目标。
王义丹说，“可以这样理解，我们是在细胞里面做编程，在细胞里面去编辑各种元件，让它们程序化地来执行功能。”“在电脑上设计好，然后再把它们合成出来，在细胞里面进行测试。”
她说，研究ALICE**的八年里，她也担心过**被其他人抢发，所以每天都要查合成生物学领域最新发表的“线路”、元件和设计，并加快实验。
未来还敢迎接这样的挑战吗？
王义丹说，“我觉得肯定没问题，一方面坚持自己喜欢的课题，另外其他有实际应用价值的课题也要做。”
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